本公司愛滋病新藥Trogarzo靜脈推注劑型三期臨床試驗數據成功達標,預計一個月左右儘速向美國FDA提出藥證申請

2021-09-19

1.事實發生日:110/09/18

2.公司名稱:中裕新藥

3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司

4.相互持股比例:不適用

5.發生緣由:

一、本公司愛滋病新藥Trogarzo靜脈點滴(IV)劑型已於2018年3月6日獲得美國食品藥

    物管理局(FDA)核准上市。為考慮Trogarzo劑型使用方便性,擴大市場量能,於

    2019年3月1日獲得美國FDA同意進行靜脈推注(IV Push)劑型之三期臨床試驗,試

    驗代號(study 302),完成後將以label extension方式送交美國FDA申請Trogarzo

    靜脈推注(IV Push)藥證。

 (一)臨床試驗設計介紹

   A.試驗計畫名稱:針對已使用Trogarzo且臨床狀況穩定的HIV-1病人或健康受試者,

     評估以靜脈推注(IV Push)方式施打Trogarzo的藥物動力參數及安全性的三期臨

     床試驗。

   B.臨床人數及地點:在美國5個試驗場所招募22位病人(實際數)。

   C.試驗主要目標:

     主要評估指標:

      a.在已使用Trogarzo至少三個月的臨床狀況穩定HIV-1病人或健康受試者身上,

        評估無稀釋的Trogarzo靜脈推注30秒的安全性。

      b.對於稀釋藥物靜脈點滴輸注(IV infusion)與無稀釋藥物靜脈推注(IV push),

        比較兩者的藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)與最低藥物血中濃度。

     次要評估指標:

      a.病人經靜脈點滴輸注(IV infusion)與無稀釋藥物靜脈推注(IV push)給藥後

        的病毒量變化。

      b.若病人連續兩次的病毒量(間隔兩周以上)皆大於1000 copies/mL,了解其對

        於HIV-1病毒的敏感性及感受性變化。

      c.評估Trogarzo的免疫原性,測量anti-Trogarzo antibody,若有則評估其重

        要性。

   D.試驗階段分級:美國人體臨床三期試驗

   E.試驗代號:302

   F.試驗設計:

     22位受試者先接受每兩週一次的Trogarzo 靜脈點滴,之後轉為每兩週一次的靜

     脈推注。

 (二)主要及次要評估指標之統計結果

     主要評估指標:

     a.此試驗無嚴重不良反應,藥物相關不良反應為輕至中度,也沒有明顯檢驗數據

       異常的趨勢。

     b.稀釋藥物靜脈點滴輸注(IV infusion)與無稀釋藥物靜脈推注(IV push)給藥後,

       兩者的藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)相似,兩種注射方式AUC比值的90%信賴

       區間為0.9478-1.1226,遠窄於目標值(0.8-1.25)。兩種注射方式的最低藥物血

       中濃度達到目標濃度的人數比例完全相同,TOST(two one-sided tests of

       significance using Farrington-Manning method and z-statistics)統計結

       果p值為0.0298。兩項的結果都代表此兩種注射方式的藥動結果沒有差異。

     次要評估指標:

     a.病人病毒量沒有因注射方式改變而有差異。

     b.此試驗沒有病人連續兩次的病毒量(間隔兩周以上)皆大於1000 copies/mL。

     c.此試驗沒有產生anti-Trogarzo antibody,無免疫原性問題。

 (三)未來新藥打入市場計畫

     本公司已經與加拿大Theratechnologies公司簽訂為期12年之愛滋病新藥Trogarzo

     北美及歐洲地區獨家銷售行銷契約,內容包括Trogarzo靜脈注射以及未來開發其

     他劑型,該行銷契約並非全球性區域,僅限於為美國、加拿大、以色列及大部分

     歐洲國家。此外本公司另與Meroven 簽訂中東和北非等國的市場行銷協定。未來

     中裕將評估於適當時間選擇適當之對象於世界其餘地區進行相關行銷契約簽訂。

 (四)單一臨床試驗結果(包含主、次要評估指標之統計學P值及統計學上是否達顯著意

     義),並不足以充分反映未來新藥開發上市之成敗,投資人應審慎判斷謹慎投資。

6.因應措施:無

7.其他應敘明事項:

一、研發新藥名稱或代號:TMB-355(ibalizumab),商品名稱Trogarzo

二、用途:一種治療愛滋病之單株抗體蛋白質藥物

    網址:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03913195?term=Trogarzo&draw=2&rank=1

三、預計進行之所有研發階段:

    靜脈點滴(IV)劑型:已獲得美國FDA、歐盟EMA及以色列上市核准

    靜脈推注(IV Push)劑型:新藥查驗登記審查

    肌肉注射(IM)劑型:臨床三期試驗、新藥查驗登記審查

四、目前進行中之研發階段:

 (一)提出申請/通過核准/不通過核准/各期人體臨床試驗(含期中分析)結果/發生其他

     影響新藥研發之重大事件:

     靜脈點滴劑型(IV):通過核准新藥藥證

     靜脈推注劑型(IV push):現正準備提出藥證(BLA)申請

     肌肉注射(IM)劑型:三期臨床試驗進行中

 (二)未通過目的事業主管機關許可、各期人體臨床試驗(含期中分析)結果未達統計上

     顯著意義或發生其他影響新藥研發之重大事件者,公司所面臨之風險及因應措施:

     無此情形

 (三)已通過目的事業主管機關許可、各期人體臨床試驗(含期中分析)結果達統計上顯

     著意義或發生其他影響新藥研發之重大事件者,未來經營方向:

   A.靜脈點滴劑型(IV):

     2018年4月底已在美國地區市場銷售。2020年9月歐洲地區德國開始銷售

   B.靜脈推注劑型(IV push):

     三期臨床試驗,2019年獲美國FDA核准進行,現已成功完成並公布結果,數據達到

     主要及次要指標,預計一個月儘速向美國FDA提出藥證申請。

   C.肌肉注射劑型(IM):

     本公司於2021年5月18日與Theratechnologies公司達成協議,正式啟動Trogarzo

     肌肉注射三期臨床試驗,以進一步擴大美國及歐州地區多重抗藥性病人之使用。

     本次臨床試驗及法規申請等相關費用全數由Theratechnologies公司負擔,美國

     FDA已於日前核准此三期臨床試驗設計protocol。

 (四)已投入之累積研發費用:

     Trogarzo靜脈推注劑型之委外CRO臨床試驗費用已支付美金約2百萬元,該金額

     不包括臨床試驗藥品費用及公司研發部門支援該項研發計畫之內部支出。

五、將再進行之下一階段研發:

    本公司除愛滋病新藥Trogarzo外,另擁有非常強大之愛滋病新藥研發產品組合

    (尤其是TMB-365/TMB-380 combination),現正積極進行各項臨床試驗,其預計目

    標市場與本公司第一代產品Trogarzo鎖定多重抗藥性病人市場完全不同,將針對

    商機百億美元的前期愛滋病患(第一線維持性療法)市場。

 (一)預計完成時間:

     一個月儘速向美國以label extension方式申請靜脈推注新藥查驗登記審查,預

     計數月內取得上市核准。

 (二)預計應負擔之義務:

     本公司與美商Genentech公司及 Biogen公司於美國時間2020年3月11日就愛滋病

     新藥Trogarzo過去的研發及在歐美上市所需支付之的里程金和銷售權利金等達成全

     盤協議。本公司已經於2021年2月履行完成相關協議條件,與美商Genentech及

     Biogen公司相關授權契約終止,未來再無其他任何給付義務。

     相對地依據本公司與Theratechnologies公司協議,若靜脈推注劑型獲准上市,將

     可獲得增加之美金3,000,000元研發哩程金。且經由預定之銷售分潤比例持續貢獻

     本公司營收及未來可能之銷售權利金。

六、市場狀況:

    愛滋(HIV/AIDS)藥物全球銷售額約300億美金,市場以歐美為主。僅僅美國銷售金

    額約200億美金,而絕大部分市場掌握在前幾家大公司,其中領導廠Gilead產品線多

    為第一線(初期)治療用藥,囊括市場超過半數大餅。但愛滋病患者得病多年後,抗

    藥性開始產生必需開始進入第二線以後之治療用藥,競爭市場就大不相同,主要由

    默克、ViiV、嬌生等廠商瓜分市場。

    為了克服病毒抗藥性的問題,1996年由何大一博士發展出合併三種藥物的混合療法

    (HAART),俗稱雞尾酒療法。其基本原理為同時使用多種藥物,當病毒突變對其中

    一種藥物產生抗藥性時,另一些藥還能壓制病毒複製及變異,使突變無法成功。

    由於雞尾酒療法的出現,HIV/AIDS病毒感染者的死亡率及各種伺機性感染的罹病率

    都大幅下降,使得愛滋病演變成需長期服藥以抑制病毒,但卻無法根治的一種慢性

    病。

    HIV/AIDS市場目前以治療方法可粗略劃分為四線,當患者對初期療法已經無反應,

    開始產生抗藥性,就進入第二線療法使用新的HIV藥物組合。當患者對第二線療法

    產生抗藥性時,就應用第三線療法,若治療失敗,將進行最後的補救療法(即為第

    四線療法)。目前本公司TMB-355(Trogarzo)藥物即以第四線的補救療法為目標。

    關於補救療法的全球市場規模,並無客觀的資料可供參考。本公司於105年11月1日

    曾發佈重大訊息說明Trogarzo主要用藥目標多重抗藥性病患族群最新美國市場預估

    數調查人數。

    Trogarzo屬於進入或融合抑制劑(Entry and Fusion inhibitors,EIs/FIs)。

    現階段類似藥物為羅式藥廠之Fuzeon以及ViiV藥廠之Selzentry兩種藥物。但

    Trogarzo是第一個進入臨床三期的單株抗體HIV/AIDS藥物,作用機制也完全不同

    於Fuzeon及Selzentry。

    近期被核准上市的愛滋病藥物—Rukobia及Cabenuva—將對Trogarzo的行銷及市場

    接受度有所助益。與Trogarzo相同,Rukobia (fostemsavir)口服錠適用於有多重

    抗藥性的愛滋病患者;對於多重抗藥性患者,醫生常無法找到一個好的用藥組合

    來長期有效控制病毒量,隨著Rukobia上市可以與Trogarzo搭配,醫生將更容易解

    決患者抗藥性問題並建立有效用藥組合;事實上在FDA要求下,Trogarzo及

    Rukobia已在幾年前於兩個臨床三期試驗中併用於許多病患了。而每月施打一次的

    Cabenuva針劑是用於病毒量已被控制住的愛滋病患,與Trogarzo的目標族群不同;

    而且Cabenuva針劑的加入可能會改變愛滋病患的用藥習慣由每日口服錠至長效針

    劑,進而幫助市場接受Trogarzo及其他中裕開發的愛滋長效針劑。

七、新藥開發時程長、投入經費高且未保證一定能成功,此等可能使投資面臨風險,

    投資人應審慎判斷謹慎投資。