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TMB-365

TMB-365

TMB-365 (LM52)是第二代的TMB-355單株抗體,用於治療及預防愛滋病。與TMB-355相較,TMB-365在臨床前實驗中顯示在抗藥性、藥效及藥動數據上都有大幅度的改進。此一新技術是由何大一博士帶領的團隊在Aaron Diamond AIDS Research Center 研發。中裕新藥於2012年取得全球獨家開發及行銷的所有權。有關TMB-365 (LM52)技術開發的一篇論文也於2013年10月6日在Nature Biotechnology發表。

作用機制

愛滋病毒HIV-1 gp120外套膜醣蛋白、TMB-355與CD4受體結合模型圖

愛滋病毒HIV-1 的外套膜醣蛋白gp120上V5區段的多醣為TMB-355抑制HIV-1感染機制的關鍵。當TMB-355與CD4受體結合時,會形成立體障礙,使得gp120 V5上的多醣受到阻礙而無法產生構型改變,進而阻止HIV-1感染T細胞。部分品系的HIV-1(~10%)缺少V5多醣,使其對TMB-355的敏感性(susceptibility)降低,因此產生對TMB-355的抗藥性。

TMB-365 (LM52):多醣修飾的 TMB-355

改良的TMB-355 (TMB-365)在單株抗體的輕鏈 (圖中桃紅色區段)第52個胺基酸上,加上一個多醣 (圖中白色分子)。
TMB-365與CD4受體的結合能力與TMB-355非常類似。在TMB-355輕鏈上加上一個多醣,不管HIV-1的gp120 V5上是否有多醣,都會產生立體障礙,進而阻止HIV-1感染T細胞。

增強藥物的療效範圍

TMB-365具有更廣更優良的抗HIV-1活性


TMB-365對118種不同HIV-1病毒株的藥效與TMB-355的比較結果,以能達到50%病毒抑制效果來看,TMB-365能有效中和100%的HIV-1病毒株,而TMB-355則只能中和92%的HIV-1病毒株。(MPI: maximum percentage of inhibition,最高抑制比率;IC50:中和50%病毒感染所需抗體濃度; IC80: 中和80%病毒感染所需抗體濃度)

數種中和性抗體的HIV-1涵蓋率


相較於TMB-355 (Ibalizumab)、PG9、或其他可以中和HIV gp120的抗體 (如VRC01, NIH45),TMB-365 (LM-52)具有更強的效力 (IC50更低)與更廣的抗病毒活性範圍 (% coverage)。

TMB-365改進藥物動力學表現

TMB-365為何大一博士旗下團隊最新開發的第二代的TMB-355單株抗體,除了具有廣效的抗愛滋病毒能力,更進一步提升藥物動力學表現,能維持更長時間的有效藥物血中濃度,將開發為每月施打一次的長效注射劑型,已於2019年八月得到美國FDA臨床試驗(IND)核可,進入人體臨床一期試驗。