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Ibalizumab (TMB-355)靜脈注射

Ibalizumab (TMB-355)靜脈注射

Ibalizumab (TMB-355)針對愛滋病毒感染(後天性免疫不全症候群)之治療所設計,是第一個擬人化單株抗體進入型抑制劑,中裕於2007年自美國Genentech公司授權引進。與其他的抗病毒藥物不同,TMB-355藉由對人體CD4受器第二區塊的獨特專一性結合能力,避免影響第二類主要組織相容性複合物(MHCⅡ),阻斷愛滋病病毒侵入細胞的關鍵步驟,並維持正常的免疫作用。


TMB-355靜脈注射劑型發展

在2003年完成TMB-355的靜脈劑型臨床一期試驗,以單劑量給予HIV病患TMB-355,可以觀察到短暫但具有臨床顯著性的病毒量下降,藥物的耐受性高,不像目前市售的HIV藥物,沒有證據顯示有任何與CD4的免疫功能相關的不良反應。故2003年十月美國食品藥物管理局(U.S. FDA)給予TMB-355快速審查資格(fast track status)。臨床2a期試驗於2006年完成,結果顯示出乾淨的安全性與明確的抗病毒能力(病毒量下降至10%)。臨床2b期試驗於2011年完成,在具有多重抗藥性的愛滋病患身上,確認了TMB-355卓越的安全性與強大的抗病毒能力。在2014年,TMB-355應用於多重抗藥性病患獲得美國FDA核准通過孤兒藥資格;在2015年,美國FDA更給予TMB-355靜脈注射型應用於多重抗藥性病患的突破性治療資格(breakthrough therapy),並可以滾動式審查(rolling review)的機制提出生技藥證申請(biologics license application, BLA)。最後的臨床三期樞紐性臨床試驗於2016年完成,BLA送件於2017年完成,並於2018年得到美國FDA藥證。


TMB-355靜脈注射劑型臨床試驗結果

臨床3期試驗

這個小型3期試驗為單劑量組、TMB-355合併最適背景療法(optimized background regimen, OBR)24週,受試者為40位具有多重抗藥性的HIV感染病人,主要呈現TMB-355給藥後七天的抗病毒能力。試驗一開始為七天的控制期,病患持續接受原先已失敗的抗病毒療法、或保持沒有使用其他療法,控制期結束後,靜脈給予2,000 mg TMB-355,主要療效指標為用藥七天後、病毒量下降至少0.5 log10的病患人數比例 (試驗第十四天);之後每兩週給予800 mg TMB-355直到24週治療期結束。

主要指標顯示用藥七天後、82.5%的病患病毒量下降至少0.5 log10(等同病毒量下降70%以上)。病患在給予起始劑量2000 mg TMB-355靜脈注射,並搭配原先已失敗的抗病毒療法、或是保持沒有使用任何其他療法後,病毒量有顯著降低。之後加入23週的OBR,在24週試驗結束時,仍維持降低的病毒量,病毒量平均下降1.6 log10 (降至試驗基準期病毒量的3%),其中48%的病患病毒下降量超過2 log10 (降至試驗基準期病毒量的1%以下);治療結束時43%的病患的病毒量已低到無法被偵測(病毒量<50copies/mL) ,這些病患平均病毒下降量為3.1 log10 (降至試驗基準期病毒量的0.08%),共50%的病患病毒量小於200 copies/mL。

其它結果包含CD4細胞數平均增加48 cells/μL;若從試驗基準期病患的CD4細胞數細分,試驗基準期CD4細胞數小於50 cells/μL者 (17人) CD4細胞數增加9 cells/μL、50-200 cells/μL者 (10人) CD4細胞數增加75 cells/μL、大於200 cells/μL者 (13人) CD4細胞數增加78 cells/μL。此次臨床三期試驗的安全性結果與臨床2b期結果一致,除了一例免疫重建發炎症候群 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)外,沒有其他與TMB-355相關的嚴重不良反應;免疫重建發炎症候群為發生在愛滋病患上的一種發炎反應,可能是由於使用更有效的抗病毒療法而引起的。大部分與藥物相關不良反應多為輕至中度,也沒有明顯檢驗數據異常的趨勢。除此以外,在病患血液中沒有檢測到抗TMB-355抗體。

此次臨床三期試驗的受試者具有多重抗藥性且病情較嚴重,在給藥前平均HIV-1病毒量為100,287 copies/mL,其中18%的病患病毒量高於100,000 copies/mL;CD4細胞數中位數為73 cells/mm3,30%的病患CD4細胞數小於10 cells/mm3;超過85%的病患有一個以上與抗藥性相關的突變,包含針對核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI)、非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTI)、或蛋白質酶抑制劑 (Protease Inhibitors, PI)的突變;超過60%的病患對至少一個嵌入酶抑制劑 (Integrase Inhibitor, INI)有抗藥性;病患平均對75%以上的NRTI、NNRTI與PI的藥物以及1到2個INI藥物有抗藥性;總而言之,超過50%的病患至少對三種所有上市藥物有抗藥性。

臨床2b期試驗

共113名具有多重抗藥性的愛滋病患參與試驗,其結果確認了TMB-355的安全性與有效性,在與OBR共同使用,兩個TMB-355劑量組別分別為每四週2000 mg與每兩週800 mg,在60%的病患(不分組別)中,顯示出超過10倍的病毒下降量,而且沒有與藥物相關的嚴重不良反應,更有36%的病患(不分組別,ITT-MEF)體內病毒量已經低於最低偵測量(<50 copies/mL)。TMB-355耐受性良好,常見的不良反應包括可以承受的紅疹與噁心。

臨床2a期試驗

TMB-355靜脈劑型在具有多重抗藥性的愛滋病患身上,顯示出乾淨的安全性與卓越的抗病毒能力,與安慰劑相比,TMB-355與最適背景療法(optimized background regimen, OBR)合併使用,展現出統計上顯著的病毒量下降與具有臨床意義的CD4+細胞增加;TMB-355具有良好的耐受性,沒有觀察到任何注射部位異常反應或嚴重不良反應,也沒有看到異常的檢驗數值,另外,病患的用藥順從度高,對靜脈注射的接受度也高。


里程碑

2003:完成靜脈臨床1a期試驗
2003:取得美國FDA快速審查資格(fast track status)
2003:完成靜脈臨床1b期試驗
2006:完成靜脈臨床2a期試驗
2011:完成靜脈臨床2b期試驗
2014:針對多重抗藥性愛滋病患取得美國FDA孤兒藥資格
2015:靜脈注射劑型用於多重抗藥性愛滋病患獲得美國FDA核准突破性治療資格(breakthrough therapy)
2016:完成CMC文件初始送件、向美國FDA進行靜脈劑型的BLA申請
2016:完成靜脈臨床3期試驗
2017:完成靜脈劑型BLA申請所有相關文件並提交給美國FDA
2017:完成靜脈劑型的美國FDA上市前查廠
2018:美國上市許可(商品名:Trogarzo)

 

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